罗氏、辉瑞折戟,还有企业前仆后继
一款新药,引发了全美针对FDA的一轮争议。
9月初,FDA收到了一封来自美国国会的长信,要求对一款阿尔茨海默症(AD)药物的研发数据做出详细说明。
美国国会总共列出了35个问题,细致到了要求FDA提供参与历次内部讨论的具体人员名单。
美国国会向FDA征求更多有关渤健阿尔茨海默症药物的研究数据
这封信引发了公众对FDA的信任危机,同时也显示出全世界针对阿尔茨海默症的无奈:AD被发现已经100年,到现在连发病原因都没弄清楚,更别提研发出一款能治愈药物了。
今年6月7日,FDA正式批准渤健旗下治疗AD的药物Aducanumab上市。这是2003年以来,FDA首次批准AD治疗新药上市。
FDA批准阿尔茨海默症新药
资本比任何人都更早地嗅到了异动。消息披露后的首个交易日,渤健股价上涨超过38%,市值达到600亿美元左右。
资本市场欢欣鼓舞,科学界却嗤之以鼻。FDA审批通过后,哈佛医学院知名教授艾伦·克塞尔海姆宣布从FDA咨询委员会辞职,称这是“FDA做出的最糟糕的批准决定”;一些美国医生也公开表示“绝对不会给患者开这个处方”。
巧合的是,2019年由绿谷制药研发的国内首个AD药物“九期一”上市,上市20天销售额接近2亿元,同样伴随着铺天盖地的学术质疑。
截至目前,FDA尚未对国会做出回应。没有人敢拍胸脯地保证这款药“到底有没有效”,亦如没有人能言明,人类攻陷阿尔茨海默症究竟还需要几个百年。
01 第一个阿尔茨海默病人
“你叫什么名字?”“奥古斯特。”
“你的丈夫叫什么名字?”“我觉得他叫……奥古斯特。”
“请写下数字8。”患者写下了“奥古斯特”四个字。
这是上世纪初期发生在德国法兰克福一家精神病院内的对话。提问者是一位名叫爱洛斯·阿尔茨海默的医生,与他对话的病人“奥古斯特”因为记忆障碍、胡言乱语被家人送进医院,并于不久后去世。
奥古斯特去世后,阿尔茨海默解剖了她的尸体,发现她的“脑体积缩小、重量减轻,脑沟加深、变宽,脑皮质萎缩,海马区萎缩”。后来,阿尔茨海默在一场科学会议上展示了他的观察结果,这也成为人们对AD症的最初印象。
患者丧失记忆、言语不清,发展到后来连走路、吞咽等基本功能都会受到影响,只能卧床不起,这是AD的可怕之处。
由于AD多发于老年群体,且发病过程并没有明显的症状,很容易被人们忽视。这也导致大多数病人延误就诊,治疗变得更加困难。
中国曾有一部关于AD的纪录片《我只认识你》。89岁的女主人公“味芳”曾是一名高三化学教师,28岁时就拿到了上海第一任市长陈毅颁发的优秀教师证书。但患病后,她整个人就像“退化了似的”,丢三落四、脾气暴躁,不再认识回家的路。
图源:Alzheimer's Disease Facts and Figures Report
像“味芳”这样的患者,中国有超过3000万人,我国90%左右的AD患者在家中接受亲友照料。长期的生活护理、医疗费用支出都给个体家庭带来沉重负担。
花销之外,照料阿尔茨海默症患者的压力更多源自于情绪。数据显示,大约30%至40%的痴呆症患者的家庭照顾者患有抑郁症,比同年龄段普通人的抑郁症发病率高出3到6倍。
人类战胜了瘟疫,击败了癌症,但在AD面前毫无还手反抗之力。这也解释了FDA为什么18年都没有审批AD药物。
02 18年来的第一款新药
针对AD药物的研发,失败率一直高居所有疾病之首。
根据《科学美国人》杂志的数据,AD药物研发的失败率高达99.6%,比癌症药物研发的失败率高出18.6个百分点。
在过去的20多年里,罗氏、强生、辉瑞等在内的各大药企投入数千亿美元,研发AD治疗药物。能统计到的数据显示,超过320项研究进入临床后失败,其中40%以上在初期临床阶段失败。
最要命的是,医学界对AD的成因都没有定论,仅存在几种假说,如遗传假说、胆碱能假说、β-淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说等,各大药企都是根据这些假定的学说展开药物研发。
目前来看,研发成功率略高的是胆碱能假说。在FDA已经批准的6类药品中,大部分是根据这一假说研制而来的胆碱酯酶抑制剂药物。
相对来讲,另外几种假说就没有这么幸运了。1990年代初,科学家曾一度认为β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默症的根本原因。大批药企闻讯后纷纷投身与此,但很不幸,从肿瘤巨头罗氏到宇宙大药厂辉瑞,全军覆没,无一幸免。
β淀粉样蛋白到底是AD的一种症状,还是致病原因,到现在医学界莫衷一是。
2015年,渤健沿着β淀粉样蛋白路线,开发的Aducanumab在早期临床中取得了一定成果。经历了6年反反复复的失败和怀疑后,Aducanumab终于成功获批。这是2003年美金刚获批上市后,近20年来FDA批准的第一款AD药物。
Aducanumab的原理很容易理解:防止患者脑中的β淀粉样蛋白聚集成斑块。
但针对这款药物的质疑声更大。去年11月,FDA外部专家咨询委员会的评估中,11名成员中有10位明确认为现有的证据不足以证明该药品有效,另外一位则投了“不确定”票。
药物的安全性和有效性是困扰阿尔茨海默症药物的通病。1993年,FDA曾批准过一款名为“他克林”的胆碱酯酶抑制剂药物。但由于其具有很强的肝毒性,最终落寞退市。
中国2019年上市的“九期一”也曾引起不小的争议,一度因研发者耿美玉的疑似论文造假陷入风波。
03 不能“撒手”的市场
虽然困难重重,但针对AD的研发从未停止。
去年7月,罗氏与生物技术公司 UCB Biopharma 达成协议,开发针对AD的Tau抗体药物,合作金额达20亿美元。罗氏历经数次失败依然不气馁。
尤其是渤健的新药获批之后,更多企业按捺不住急切的心情了。今年6月25日,礼来也发布了好消息,其AD抗体疗法donanemab获FDA突破性疗法认证。
就在同一天,百时美施贵宝正式宣布收购了一款Tau蛋白抗体疗药物,开始布局AD的研究。
国内玩家也不甘落后。6月29日,先声药业宣布与德国企业Vivoryon联手,开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE的AD药物。8月31日,派格生物提交科创版IPO申请,拟募资22.26亿元用于新药研发,其中就包括AD药物。
明知难度很大,为何企业还是愿意大幅投入资金?已经很难说清究竟是患者、药企、还是资本更盼望研究出AD药物。
数据显示,2020年全球阿尔兹海默症患者数量已超过3400万。十年后,这一数字将攀升至3850万。而我国的阿尔兹海默症患者数量居世界第一,在2020年就已达到1250万左右,占全球患者总数的37%左右。
图源:派格生物招股书
庞大的患者群体,却没有相应的药物,这是一个对各路资本都有吸引力的话题。
2013年,丹麦灵北制药的“美金刚”进入中国后,便展现出不俗的实力。目前,其与多奈哌齐的组合成为国内AD常用治疗手段。米内网数据显示,去年盐酸美金刚片在国内的销售额突破6.2亿元。绿谷制药的九期一在上市23天后,有传言说该药品的销售额已经达到1.79亿元。
根据ClinicalTrials.gov的数据,截至今年年初,共有126个AD临床试验正在进行。其中,进入三期临床试验阶段有28种药物。而明星产品PD-1截至今年一季度的全球在研数量也不过154个。
可以预见的是,资本加持、需求迫切的背景下,AD或将成为下一个被争抢的热门赛道之一。只是能不能成?新药和IPO圈钱到底哪个先到来?只有企业自己知道了。
文丨古月
设计丨薄荷
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